[摘要]：中药资源是中医药的物质基础，几千年的积累为人们的生产生活提供了丰富的药物基础保障，近年来，随着社会的发展、需求量的不断增大，加之对合理开发利用中药资源的认识不足，使中药资源的可持续发展和利用陷入困境，中药材质量难以保障、中药传统文化精髓丢失、自然环境承受巨大压力等问题严重制约了中医药事业的发展，该文介绍了针对这些问题科学工作者们在中药资源普查、道地药材形成机制研究、中药材新品种培育、珍稀濒危中药材替代品的研究及合成生物学应用于中药活性成分研究等方面所做的工作，并对中药资源未来的发展方向提出几点建议。[关键词]：中药资源；可持续利用；资源普查；道地药材；合成生物学中药资源是中医药事业生存发展的物质基础，也是国家重要的战略性资源，近20年来，由于中药资源在食品、保健品以及其他卫生产品和出口贸易中的应用，导致蕴藏量普遍下降，一些名贵药材已很难见到野生资源，中药资源“供不应求”使中药材陷入了未达到生长年限就流入市场的速生时代、为增加产收而滥用植物生长调节剂的高产时代、滥用有害试剂处理药材的化工时代以及抛弃中药材分级、炮制等传统的统货时代，药材质量难以保障、中药传统文化精髓丢失、自然环境承受巨大压力等问题，严重制约了中医药事业的发展，亟需采取相关措施予以改善。针对中药资源可持续利用存在的问题，科技部等在《中药现代化发展纲要》（—年）中指出：“在充分利用资源的同时，保护资源和环境，保护生物多样性和生态平衡。特别要注意对濒危和紧缺中药材资源的修复和再生，防止流失、退化和灭绝，保障中药资源的可持续利用和中药产业的可持续发展”。本文介绍了我国中药资源需求量急速扩张的严峻形势下，为使中药资源和物种得到保护、发展和可持续利用，保障中医药事业的物质基础，科学工作者在中药资源普查、道地药材形成机制研究、中药材新品种培育、珍稀濒危中药材替代品研究及合成生物学应用于中药活性成分的研究等方面所做的工作，并对未来中药资源的发展方向提出几点建议。1中药资源可持续利用现状近些年，中药产业的快速发展导致我国中药资源的需求量、蕴藏量及主要分布等均发生了重大的变化。目前，我国药材消耗量每年大约40万吨，主要依靠野生药材来满足市场需求，对药材资源的过度开发及利用导致生态环境恶化、野生药材资源枯竭、药用珍稀濒危物种急剧增加、药材质量难以达标等多种严重问题。科学工作者们针对以上问题做了大量的研究工作，为中药资源可持续利用提供了理论基础，并取得了众多有意义的成果。1.1中药及天然药物资源调查与研究建国以来开展过三次大型全国中药资源普查，最近一次是—年由中国药材公司牵头的第三次资源普查，调查结果表明我国中药资源种类达种。然而历时30年，中药材野生资源状况、栽培产区与产量、市场供求等都发生了巨大变化。年后新开发中成药多种，导致中药野生资源逐年减少，加速枯竭，如野生甘草50年间从多万吨蕴藏量减少到不足35万吨，麝香资源减少70%，冬虫夏草、霍山石斛、人参、杜仲等野生资源的破坏也十分严重，有些种类的野生个体已经踪迹难寻。中药资源普查周期过长、资源监测网络不健全、资源家底不清、过度利用等问题已经成为制约中医药业发展的瓶颈。组织开展第四次全国中药资源普查，摸清中药资源家底情况，有助于推进中药相关政策、法规的制定，解决中药材产业发展面临的关键问题，促进中药材产业健康发展，推进中药产业国际化，同时也能够满足人民群众对中医药健康服务的需求。为了贯彻落实《国务院关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见》提出的“开展全国中药资源普查，加强中药资源监测和信息网络建设”，履行“组织开展中药资源普查，促进中药资源的保护、开发和合理利用”的职责，国家中医药管理局通过组织开展地方调研、部门调研和专题研讨，编制了“全国中药资源普查实施方案”和“全国中药资源普查技术方案”，成立了全国中药资源普查试点工作机构，实行动态监测，建立长效机制，先后启动了覆盖31个省（区、市）的个县的中药资源普查试点工作。截至年7月30日，共得到样地15万余块、近1.2万种中药资源种类和分布信息，标本实物50多万份，发现疑似新种40多个，并在中国中医科学院中药资源中心的组织下，将采集自全国各地的实物标本归纳保管以建成国家级标本馆，从而为展开相关科学研究提供珍贵的原始资料。此次普查试点工作通过在各试点省份进行综合调研，总结前期工作成果，研究解决相关困难的对策，也为中药资源的全面开展做好了充分的准备。1.2中药资源的生态地理及道地药材形成机制的研究“道地药材”不仅是指特定的药材商品，而是泛指以道地药材为载体所承载的各种信息，它是经创造性劳动获得，且具有原创性、标志性的信息，表现出群体创造性的集体传承性、相对公开性和公有性、知识延续性与多样性、地域性与开放性、载体有形性和信息无形性等知识产权法律特征。作为承载以上特征的道地药材商品，由于生产集中、栽培技术优良、采收加工规范等，较其他地区的同种药材品质佳、疗效好。常用中药材约为种，道地药材占80%左右，作为中药材优良品质的代表，对道地药材进行生态地理学及形成机制研究，不仅可以揭示道地药材的分布规律和道地性形成的科学内涵，而且可以从生态地理的高度为其他中药资源的研究提供模板，促进中药资源的可持续发展。1.2.1道地药材品种特征研究研究表明，道地药材区别于种内其他居群中药材的原因是具有独特的化学物质基础。科学工作者们通过分析不同产区苍术根茎中苍术挥发油、吴茱萸中吴茱萸内酯、吴茱萸碱和吴茱萸次碱及黄芩中的有效化学成分，均证实道地药材与非道地药材在主要化学成分的含量或配比存在差异。伴随道地药材化学成分研究的深入，多组分化学指纹图谱技术、近红外光谱技术等分析方法在中药材化学成分的分析中显示出极大优势，必将加快中药材化学特征的研究进度。1.2.2道地药材形成的生物学机制研究围绕道地药材遗传机制的相关问题，不少学者在道地药材遗传多样性、遗传分化、功能基因表达及调控等相关领域展开了大量研究，郭兰萍、Yuan等对道地药材的遗传分化、地理变异等展开研究，发现道地药材道地性越明显，遗传分化越明显；基于药用植物中天然产物（有效成分）种类及含量是药材道地性的集中表现，Guo等针对药用植物中铁锈醇（丹参酮前体）、紫杉烯（紫杉醇前体）、青蒿酸（青蒿素前体）、东莨菪碱等天然产物的生物合成途径中基因表达及调控展开研究，证实药材的道地性在个体水平表现为由途径中多条关键酶基因所调控的数量遗传。不少学者还利用统计学、现代数学和空间信息技术等手段对道地药材的生态学机制进行研究，确定生态因子与药材主要成分的相关性，揭示道地药材的适宜生长条件，为其他中药资源的科学种植提供依据。贾光林等通过分析不同产区人参样品中人参皂苷含量与生态因子的相关性，确定了对人参皂苷活性成分积累起主要作用的生态因子，并对人参皂苷进行生态适宜性区划，确定了人参皂苷成分积累的最佳区域。郭兰萍等运用地理信息系统（GIS），研究了气象因子与苍术挥发油形成的关系，并以中药次生代谢产物来进行中药区划研究，同时证明了茅山苍术道地药材形成的逆境效应；最近，郭兰萍结合道地药材空间分析数据库，确立了黄芩的适生区和潜在的道地产区。1.2.3生产加工对道地药材质量影响的研究道地药材的生产加工包括栽培（养殖）、采收、加工炮制、贮藏等过程，其中炮制作为中医药特有的预处理方式，对中药具有改变药物作用部分和起效快慢、减毒增效等作用。周洁等分析了麸炒苍术挥发油成分的变化，发现苍术经过炮制后与生品相比更加接近道地药材；李越峰等通过研究不同炮制方法对甘肃道地药材甘草中甘草苷和甘草酸含量的影响，确定了最佳炮制条件，为科学评价及有效控制其质量提供可靠方法，此外针对其他道地药材的炮制方法也有大量研究。以上研究揭示了中药道地性形成的原因，也为因地制宜地进行药材生产区域布局、规范生产加工、发展优势品种、提高品质及药效、促进中药资源可持续利用等提供技术指导。1.3中药材新品种培育及珍稀濒危中药材替代品的研究随着中医药临床用药和中药产业的发展越来越壮大，单纯依靠野生中药材供给已经不能满足市场需求，尤其是一些珍稀药材日趋贫乏。年前后，全国种药材中有84%的品种出现不同程度的涨价，许多药材原料价格已超过成药价格，导致药厂停产，市场供应紧张。因此积极培育新品种、寻找珍稀濒危中药资源替代品等方式对缓解药源不足、推进中药现代化的进程有极其重要的意义。1.3.1中药材新品种选育研究优良的品种是药材质量稳定的基础，直接影响中药系列产品的质量和疗效，是中药材规范化生产的保证，近10年来，国家大力扶持中药材品种选育工作，在选育的中药材数量和质量、选育的技术水平和人材队伍建设等方面均取得了成绩。“十一五”支撑计划中，国家在“中药资源可持续利用与产业共性技术研究”和“中药产业区域发展及特色产品研究开发”2个项目中共投入余万元用于支持中药材新品种选育研究。“中药产业区域发展及特色产品研究开发”项目在对地黄、三七、人参、菊花、金银花、附子、牛膝等中药材优良品种选育研究中，收集近份种质资源，建成0余亩种子种苗繁育基地，20余万亩中药材规范化种植基地，辐射种植面积达多万亩，建立和完善了40多种中药材规范化种植、养殖及生产规范化操作规程，同时还建立了DNA指纹图谱等药材种质资源鉴定的新方法。通过采用多种育种方式选育出桔梗杂交品种、北柴胡二代、罗汉果、丹参、荆芥、青蒿、薏苡、枸杞新品种，同时还获得了地黄抗病毒及黄芪高含量的转基因材料。“十二五”国家中医药行业科研专项“荆芥等9种大宗药材优良种质挖掘与利用研究”等项目，以及支持各产业省和种植基地的国家科技支撑计划也相继展开了研究。中药材种子种苗的标准化是中药材规范化生产的前提和基础，而选育优良品种正是中药材种子种苗标准化的关键，“人参种子种苗国际标准”作为首个ISO中药国际标准正式颁布，填补了此前缺乏种质资源评价体系的空白。1.3.2珍稀濒危中药材替代品的研究国际保护组织“植物生命”发布的一份报告显示，全世界现有的5万余种药用植物中约有超过30%濒临灭绝。针对资源十分短缺，但药效明确的珍稀濒危品种，使用功效相似的品种替代，是缓解珍稀濒危中药资源压力的重要途径之一。王斐等对8种角类药材的生物活性和物质基础研究发现，水牛角可替代犀牛角行使清热、凉血、解毒之功效；姜清华等通过比较羚羊角和山羊角水溶性成分的镇痛和解热作用，证实了功效、性味等相似的同类药在作用机制、部位等具有相似性。扩大药用部位或使用亲缘相近的药用动、植物替代也是保护濒危中药材、促进中药资源可持续利用的重要途径。例如平贝母以鳞茎入药，可通过从其地上部分提取有效成分替代平贝母，以西洋参茎、叶、花中的人参总皂苷替代其传统药用部位，以瓦布贝母替代松贝母治疗肺热咳嗽，以同属植物管花肉苁蓉替代肉苁蓉作为补肾壮阳的中药等。此外，依托现代生物、农业技术的人工合成、培育等方式也多有研究，如人工麝香等药物的成功合成，药理研究显示，人工麝香在神经内分泌系统、抗炎免疫系统等29项药理指标上具有与天然麝香相似的药理作用。目前我国人工培养虫草菌丝体已获得成功，张露蓉等通过比较冬虫夏草和虫草菌丝体中的腺苷成分的含量，发现从虫草中的有效成分腺苷的角度进行评价，菌丝体完全可以替代冬虫夏草的使用。此外，科学工作者们针对某些濒危物种展开的性状研究、化学成分研究及药理效应研究等，也为中药替代品的科学性、有效性和安全性提供了有利依据。研究有助于了解中药资源现状、为中药资源的优势种植提供理论依据、减少资源浪费、使濒危动植物资源的需求量得到一定的缓解，但是中药资源的种植受环境、生长情况、种植难度等多种因素影响，且有些中药药用活性成分结构复杂、性质不稳定等因素也给中药资源可持续利用带来了阻碍。面对当前中药产业的发展热潮，不能再走“开发—资源破坏—濒危—保护—栽培”的老路，而应该坚持“科学技术是第一生产力”，加强对中药资源持续发展的新理论、新方法的研究。有学者利用植物细胞培养技术和化学合成方法生产药用活性成分，但是植物细胞培养技术存在条件苛刻、批次结果不稳定、产率低等不足，而化学合成虽然在天然产物合成中有很多成功的案例，却存在污染大、化学试剂残留等危害。利用生物技术合成药用活性成分，具有不受气候、地理、病虫害等因素的限制，且生产系统规范、产品生产周期短、质量和产量稳定等诸多优点，这将可能成为中药材保护性生产的一个新途径。1.4合成生物学在中药资源可持续利用研究中的应用合成生物学是分子生物学、基因组学、信息技术和工程学交叉融合而产生的一系列新的工具和方法，一般而言，合成生物学的目标是通过自然与合成遗传物质的某些具体组分的组合来设计、研制和制造功能生物体，最终完成独立、可自我繁殖、可表现稳定功能的人工生命体。近些年，利用合成生物学方法对天然宿主或异源宿主进行改造生产药用活性成分，为中药资源可持续利用及发展提供了一个崭新的策略和发展机遇。年我国科学家在中药材黄花蒿中获得抗疟有效成分青蒿素，3年加州大学伯克利分校Keasling等对微生物进行工程化操作，实现了青蒿素中间体的微生物合成，之后通过优化FPP生物合成途径，使得青蒿酸合成量达到mg·L-1，经过不断改造和优化代谢途径，最终使半合成青蒿素的产量达到工业化水平，开启了药用活性成分生物合成的新篇章。目前，面积仅63m2的发酵车间生产的青蒿素产量相当于5万亩土地的产量，价值近1亿元人民币，且这种合成方式节约了大量土地、人力，减少了资源浪费和环境污染，是合成生物学应用于中药活性成分最成功的案例。柚皮素属二氢黄酮类化合物，具有抗菌、抗炎、抗癌、抗肿瘤等功效，是异黄酮、黄酮和黄酮醇类化合物（如染料木素、山柰酚和檞皮素）的通用前体。Yan等在酵母中引入拟南芥来源的对羟基肉桂酸羟化酶、欧芹来源的辅酶连接酶（4CL）基因、矮牵牛来源的查耳酮异构酶（CHI）和查耳酮合酶（CHS）基因，构建出了柚皮素生物合成途径，使柚皮素产量达到28.3mg·L-1；Trantas等在酵母中引入黄酮醇类化合物（山柰酚和檞皮素）合成所需的8个植物来源的基因，实现了酵母中山柰酚和檞皮素的生产，产量分别为4.6，0.38mg·L-1。Santos等还在大肠杆菌中构建了柚皮素生物合成途径，实现了以葡萄糖为起点的低成本合成路径。此外，Dai等通过构建抗病毒活性成分齐墩果酸的酿酒酵母工程菌，使齐墩果酸产量达到71mg·L-1；麻省理工学院Stephanopoulos教授团队构建的抗癌成分紫杉醇前体物质紫杉烯的大肠杆菌工程菌，得到了mg·L-1的紫杉烯产量；Dai等在酿酒酵母中成功构建人参皂苷前体物质原人参二醇的生物合成途径并通过双相发酵工艺优化，将原人参二醇的产量提高至mg·L-1；Guo等通过构建丹参以及丹参毛状根的比较组学文库，筛选克隆得到了丹参酮生物合成途径的2个关键萜类合酶和3个结构修饰的P基因，利用合成生物学方法分别构建了高产次丹参酮二烯和铁锈醇的酵母基因工程菌，产量分别达到，10.5mg·L-1，为解析丹参酮生物合成下游途径及微生物合成丹参酮打好了基础，并构建了高效、快捷的药用活性成分生物合成途径解析及合成生物学研究平台，为进一步扩大中药药用活性成分合成生物学研究提供了示范作用。2浅谈对中药资源未来的思考实践已经充分证明，培育新品种、寻找珍稀濒危中药资源替代品、运用现代技术对中药材进行适宜性区划、将合成生物学应用于中药材活性成分的积累等方式，是保护和合理利用资源十分有效的途径和措施，也是一项长期的工作。针对目前市场对中药材的高需求量，作者建议在继续推进野生中药材资源保护工作的同时，实施中药饮片以“道地”为基础的定点栽培及加工、中药工业原料以“有效成分”为目标的定向栽培以及利用合成生物学方法合成中药活性成分的新策略，改变传统用药方式，制定统一标准，使中药资源呈现出“保护—在保护中利用—在保护中高效利用”的模式。2.1继续推进中药材野生资源的保护工作对中药材野生资源的无序开发导致其数量锐减，生态环境恶化，从而更加不适宜野生资源的生长，最终形成“越挖越少，越少越挖”的恶性循环。针对这一现象，有专家认为应该加强生态文明教育，树立生态荣辱观，大力宣传并执行《生物多样性公约》、《野生药材资源保护管理条例》等有关公约及政策，提高人们对保护自然及生态环境的自觉性；同时加强野生资源的立法保护，明确资源的所有权、经营管理权及开发利用权等，实施科学管理、合理采挖，在法律基础上完善中药材野生资源保护工作。2.2以“道地”为基础的定点种植及加工药用植物种植基地的选择对中药材品质影响很大，光照、温度、水分、土壤、海拔以及植被群落等自然条件均影响药材的生长发育，从而导致品质的差异。前面所提到的道地药材以品质佳、疗效好、为世所公认而久负盛名，就是因为其生长环境适宜、栽培、采收等技术规范、可控程度高。有专家建议根据中草药的生态气候要求选择适宜的区域进行定点种植，建立中药材规范种植基地（GAP），并由政府相关部门进行统一规划、指导、集中管理，对药材品种的真伪、生长、采收等过程实行全程控制，确保中药材种植的质量，同时在生产基地对药材就地加工，省去中药饮片炮制过程中“浸泡”这个环节，减少有效成分的流失及造成的污染，对饮片加工过程中的质量和标准实施统一控制，使中药饮片生产规模化、标准化，为中医药事业走向世界奠定基础。2.3以“有效成分”为目标的定向栽培一些药材除了有药用价值外，还可被用于开发为食品、化妆品、工业原料、天然色素等，因此，有目的性地开展定向栽培，不仅能有效提高品质，也能够促进中药资源的合理利用。目前，定向栽培技术在农业种植中已经得到广泛的研究和应用，如在酿酒葡萄的种植过程中，根据不同酒种对葡萄含糖量和含酸量的要求，制订明确的栽培技术，农作物育种中也有以提高粮食作物的蛋白质和赖氨酸含量为目的的“成分育种”等。作为中药材，能够称之为优良品种的必须具备有效成分多且有效成分含量高等特点，借鉴农作物的“成分育种”方式，在以提取有效成分为目标的栽培类药用植物种植过程中，应以定向栽培有效成分含量高的品种为目标，目前，取得显著进展的是以薄荷脑量为目标成分的定向栽培品种海香1号，其精油薄荷脑量达到85%以上。2.4中药活性成分“不种而获”的合成生物学研究采用传统栽培技术对药用植物进行培育，是目前我国获取中药药用活性成分的主要途径，但是这种获取方式受到植物生长缓慢、土地、气候等因素限制，除了在定点种植、定向栽培的基础上，还需要大力发展新技术手段高效合成中药活性成分，合成生物学手段在中药活性成分的“不种而获”已经展现了无可比拟的优势，也取得了众多成果，成为中药资源可持续发展的新契机。但是在利用现代生物技术进行产业化改进上，还面临许多挑战，比如目前对微生物的基因组的解析还不够透彻，使得合成线路不一定按照预期设计发挥功能，元件与宿主的不相容性等导致合成结果不可预测，如何挖掘更多生物合成途径中的关键生物元件以合成更多中药药用活性成分，以及利用生物合成的中药药用活性成分怎样实现临床应用，此过程中涉及的知识产权保护、伦理学问题、产品认证及科学监管等，都是未来需要解决的问题。医疗保障体系是全球