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第十六章药物降糖

随着人们生活水平提高和人口老龄化，糖尿病发病率快速上升，患病人数不断增加，对人类社会造成的经济负担和损害越来越大。如何预防和治疗糖尿病成为现代医学必须解决的重大课题。经过长期的科学研究和临床应用实践，糖尿病治疗药物已经形成胰岛素、化学合成药和中成药三大体系,为预防、控制糖尿病并发症发挥了重要作用。

一、胰岛素

加拿大医生班廷(FrederickGrantBanting)和贝斯特Charles

H.Best)发明了胰岛素，开创了现代医学治疗糖尿病的新纪元:年班廷(Banting)获得诺贝尔医学和生物学奖。

胰岛素挽救了无数糖尿病人的生命，在发明胰岛素之前，绝大多数1型糖尿病人的生命周期只有1~3年。对2型糖尿病人来说，胰岛素不仅能使2型糖尿病人得到良好的血糖控制，更重要的作用是保护残存的胰岛6细胞。科学合理使用胰岛素治疗，可以有效预防并发症的发生和发展，提高糖尿病人的生活质量，减缓并发症，降低病死率，延长寿命。但是，胰岛素治疗与降糖药物一样，也存在多种不良反应。

1、胰岛素不良反应主要表现在胰岛素的种类

A、增加食欲，使部分糖尿病人的体重增加:胰岛素能促进脂肪合成，尤其引起腹部肥胖，加重胰岛细胞负担;

B、低血糖反应:大多发生在病情不稳定、过度饮酒、肝肾功能不全、不能按时进食或进食量与胰岛素比例不当;

C、过敏反应，皮肤红肿、发痒、硬结、尊麻疹、血管神经性水肿、紫瘢、休克:

D、皮下脂肪萎缩或肥厚:长期使用非纯化胰岛素，或长期在某一个部位注射，可出现皮下脂肪萎缩和纤维增生;

E、胰岛素抵抗和高胰岛素血症:使用非纯化胰岛素可增加胰岛素抵抗，且随时间延长和剂量增加而增加。

2、胰岛素的种类

临床使用的胰岛素有很多种，效果和作用特点各不相同。

根据胰岛素来源，胰岛素分为人胰岛素、猪胰岛素、牛胰岛素和胰岛素类似物。

根据制备工艺，胰岛素分为单组分或单峰纯胰岛素、半合成人胰岛素、生物合成胰岛素、胰岛素类似物

胰岛素类似物在临床已经得到广泛应用，克服了人胰岛素的多种不足，其中速效胰岛素类似物的起效、达峰以及维持时间都比人胰岛素缩短，更接近于人体自身胰岛素的生理作用，而长效胰岛素类似物吸收变异小、作用时间长，更好地模拟了人体生理基础胰岛素分泌。

胰岛素类似物有赖脯胰岛素、门冬胰岛素，商品名称诺和锐、甘精胰岛素、地特胰岛素。

根据作用时间长短胰岛素分为超短效胰岛素,又称速效胰岛素,如门冬胰岛素和赖脯胰岛素，起效时间10~20分钟，降糖作用时间3~5小时，能更好地控制餐后血糖。

短效胰岛素，包括动物来源的普通胰岛素和人胰岛素，起效时间大约30分钟，1~3小时达到峰值，持续时间8小时。

中效胰岛素，又称为低精蛋白锌胰岛素，中效胰岛素平均起效时间1.5小时，4~12小时达到峰值，作用时间18-24小时。此类胰岛素如每日用量超过40单位，应分2次注射。有利于控制夜间血糖和清晨空腹血糖。

超长效胰岛素如精蛋白锌胰岛素释放更缓慢作用时间更长,早餐前0.5~1小时注射，3*4小时起效，12~20小时达到峰值，作用维持24~26小时。此类胰岛素稳定性差。

超长效胰岛素包括甘精胰岛素和地特胰岛素，皮下注射后，可在24小时保持相对恒定的浓度，无明显峰值。每日傍晚注射，起效时间1.5小时，作用平稳可保持22小时。不易发生夜间低血糖，不良反应较少。

预混胰岛素是含有短效和中效胰岛素的混合物。

为了更方便糖尿病人使用，非注射型胰岛素已经研制成功，包括口服制剂、口腔制剂、鼻腔喷雾制剂、皮肤释药制剂等。

使用胰岛素，应制定个性化的医疗方案，需要对患者进行综合评估，包括年龄、生活习惯、身体状况、精神状况、体力活动情况、工作环境、自我管理能力、家庭关系、医疗条件、经济收入、治疗目标等

二、口服化学合成药

现代医学与糖尿病的斗争已经有一百多年，从年苯乙双服研究成功科学家研究出多种口服化学合成降糖药物,对控制血糖、预防控制并发症发挥了重要作用

根据影响血糖的因素不同，降糖药分多种类型，有促进胰岛素分泌的磺服类药物，如甲苯磺丁脉、格列本服、格列毗嗪、格列齐特、格列喳酮、格列美服;有双服类降糖药，如二甲双服;有a一葡萄糖酶抑制剂类药物，如阿卡波糖、伏格列波糖:有非磺服类促肤岛素分泌的格列奈类药物，如瑞格列奈、那格列奈:有胰岛素增敏剂类药物，如罗格列酮、毗格列酮;还有肠促胰岛素，如GLP-1类似物以及GLP-1受体激动剂、DPP-IV抑制剂等新型降糖药。

1、磺脲类药物

第二代磺服类药物有格列本服格列毗嗪格列齐特格列哇酮、格列波服、格列毗呢等，第三代磺服类药物有格列美服。

磺服类药物能与胰岛6细胞上的磺服类受体结合，刺激胰岛6细胞分泌释放胰岛素。磺服类药物适用于有一定胰岛细胞存活，还具有分泌胰岛素功能且肝肾功能正常的2型糖尿病人。可单独使用也可与其他降糖药物联合使用，常被作为体重不超且不耐受双弧类药物的2型糖尿病人的首选药物,普通剂型应在餐前15~30分钟服用，缓释剂型在用餐时服用。格列本服降糖作用最强，容易导致低血糖现象，老年人和肝肾功能不全者应慎用。心脑血管疾病高危人群和有心肌梗死病史的人宜选择格列毗嗪、格列奇特和格列美服。肾功能不全者宜选择格列喹酮。

2、双胍类药物

虽然双弧类药物已经使用五十多年，且降糖效果明显，但是，降糖作用的机理只是近年来才逐步得到明确，如抑制肝糖原异生，降低胰岛素抵抗，促进靶细胞对葡萄糖利用，抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，抑制胆固醇合成，降低甘油三酯和总胆固醇水平等。目前，用量最大的是二甲双服，宜餐前或进餐时服用。

双服类药物可单独使用,也可以与胰岛素或其他降糖药物联合使用，特别适用于有代谢综合征或伴有其他心血管疾病危险因素的患者,可作为肥胖2型糖尿病人的首选药物。但是，心力衰竭、心肌梗死和严重心肌缺血的患者，以及严重心肺疾病和严重慢性并发症、重度感染等患者禁止使用二甲双服，此类患者极易引起乳酸性酸中毒导致死亡。二甲双服还会引起肠胃不适、营养不良等，与其他降糖药物比较，副作用较大。

3、胰岛素增加敏剂类药物

胰岛素增敏剂类药物能提高胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，降糖作用机理是直接作用于靶细胞，提高靶细胞对葡萄糖的利用和运转。作用于脂肪细胞，增加脂肪组织中的葡萄糖氧化和脂肪合成;作用于肌细胞增加肌肉组织的葡萄糖摄取和氧化:作用于肝细胞，增加肝糖原合成，减少糖异生，减少肝糖输出。胰岛素增敏剂类药物适合胰岛素抵抗严重的老年糖尿病患者。

毗格列酮、罗格列酮均为嚏哇烷二酮类降糖药，可单独使用，也可与硕服类药物、双服类药物联合使用，特别适用于有代谢综合征或伴有其他心血管疾病危险因素的患者。

此类药物虽然效果明确，但是，不良反应也较大，容易发生体内液体潴留，增加体重，对肝脏功能影响较大，服用者应定期检查肝功。

4、a-葡萄糖苷酶抑制剂类药物

葡萄糖昔酶抑制剂，其降糖作用原理是抑制肠道a-葡萄糖昔酶的活性，延缓了肠道内多糖、寡糖和双糖的降解，使双糖向单糖转化减少控制肠道吸收葡萄糖的速度,延长食物中葡萄糖吸收时间，从而降低餐后血糖的最高值(峰值)，有利于保护残存的病态胰岛细胞。常用药物有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等，阿卡波糖应用最为广泛。糖昔酶抑制剂类药物在吃第一口饭时服用。

此类药物可以与磺服类药物、双弧类药物、胰岛素合用，更适合餐后高血糖的患者。此类药物可减少脂肪组织的重量和体积，降低甘油三酯水平，有利于防止动脉粥样硬化。但是，会引起肠鸣、腹胀、恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等肠胃不适，肠胃功能紊乱的人禁止使用。

5、格列奈类药物

格列奈类药物与磺服类药物具有相同的作用机理，能促胰岛素分泌，但是，格列奈类药物不进入胰岛0细胞，而是选择性地作用于胰岛13细胞的离子通道，可减少对心血管的影响，而且，格列奈类药物可模拟胰岛素分泌的生理模式，使胰岛细胞根据血糖水平分泌胰岛素，减少低血糖现象。常用药物有那格列奈和瑞格列奈。

格列奈类药物不良反应也较大，会引思过敏反应、低血糖，增加体重，肝肾损伤和75岁以上的患者不宜使用。

6、降糖中药

(1)清热类

黄连，黄柏，黄苓，大黄，生石膏，山栀子、牡丹皮，淡竹叶等。适用于症状较重的糖尿病人，尤其是面色暗红、肥胖的糖尿病人。此类药物多与其它中药配伍使用

(2)养阴类

天花粉，知母，玄参，生地，麦冬，天冬，白芍，石斛，玉竹，何首乌，黄精，沙参、酸枣仁等。适用于口干渴而多饮、皮肤干桔、心烦燥热等症状明显的糖尿病人此类药可单独用水煎服或代茶饮更多是与其他药物配伍使用。

(4)健牌类

山药，白术，慧米，茯苓，扁豆，糯米，麦芽，甘草，砂仁等。

适用于身体肥胖、多食的糖尿病人。此类药可水煎服，也可粉碎成细粉，制成粥、饼等食物长期食用。

(5)补肾类

熟地，枸杞子，山茱萸，菟丝子，金樱子，五味子，女贞子，桑螺蜻，益智仁，冬虫夏草，杜仲，龟板，桑寄生，鳌甲，胡桃肉，肉欢蓉,淫羊蕾，仙芽等。

适用于多尿症状明显、尿色混浊的糖尿病人，兼有阳痿、性功能减退、腰滕酸软等症状者。此类药应与其他中药配伍使用，水煎服.也可制成丸剂。

7、降糖中成药

(1)地骨降糖胶囊

主霎成分:地骨皮，郁金，水蛭，冬虫夏草，紫苏子，龟甲二,地龙。

功能主治:滋阴洵燥，化瘀通络。用于阴虚血瘀所引起的消渴。(2)甘露消渴胶囊

主要成分:熟地黄，地黄,地骨皮，人参，枸杞子,黄茂，菟丝，山茱萸，党参，黄连等19味。

功能主治:滋阴补肾，健脾生津。用于2型糖尿病人。

(3)甘芍消渴片

主要成分:甘草，白芍。

奇育巨主治:益阴养血,用于阴血虚证病情较轻的2型糖尿病人。(4)枸杞消渴胶囊

主要成分:鲜枸杞子，鲜沙棘，地骨皮，山药，山楂，麦芽，黄茯。功能主治:益气养阴，生津止渴。用于气阴两虚所致的消渴症。

(5)桂附地黄颗粒

主要成分:茯苓，附子，牡丹皮，肉桂，山药，山茱萸，熟地黄，泽泻。

功能主治:温补肾阳。用于肾阳不足，腰膝酸软，肢体浮肿，小便不利或尿频。

(6)降糖甲片

主要成分:黄茂，黄精(酒炙)，地黄，太子参，天花粉。功能主治:补中益气，养阴生津。用于气阴两虚的消渴症。

(7)降糖宁胶囊

主要成分:人参，山药，生石膏，知母，黄茂，夭花粉，茯苓，麦冬，生地黄，地骨皮，玉米须，山茱萸，甘草。

功能主治:益气，养阴，生津。用于糖尿病气阴两虚者。

(8)降糖通脉胶囊

降糖通脉胶囊主要成分:太子参，黄茂，黄精，天冬，麦冬，玄参、天花粉，苍术，绞股蓝，山药，知母，葛根，黄连，水蛭，冬葵果，丹参等21味。

功能主治:益气养阴，活血化瘀，痛经活络。用于气阴两虚，脉络瘀阻，证见多饮，多食，多尿，疲乏无力，肢麻疼痛，头晕耳鸣，自汗等。

(9)绛糖宁颗粒

主要成分:黄黄,地黄,天花粉，五味子,太子参，甘草，南瓜粉。功能主治:益气养阴，生津止渴。用于糖尿病症见多饮、多食、多尿，体倦无力，脉细数无力等。

(10)降糖舒胶囊

主要成分:人参，生地，熟地，黄茂，黄精，刺五加，荔枝核,丹参等22味。

功能主治:益气养阴，生津止渴。对改善口干、便秘、乏力等症状及降低血糖有一定作用。主治2型糖尿病无严重并发症者。

(1)降糖丸

主要成分:红参，黄茂，黄精，茯苓，白术，葛根，五味子，黄连，大黄，甘草。

功能主治:益气养阴，生津止渴。

(12)金匮肾气丸

主要成分:地黄，山药，山茱萸(酒炙)，茯苓，牡丹皮，泽泻，桂枝，附子(制)，牛膝(去头)，车前子(盐炙)。

功能主治:温补肾阳，化气行水。用于肾虚水肿，腰膝酸软，小便不利，畏寒肢冷。

(13)金茂降糖片

主要成分:黄连，黄茂，金银花。

功能主治:清热益气。用于消渴病气虚内热证，症见口渴喜饮，易饥多食，气短乏力。

(14)金鳍消渴颗粒

主要成分:鳍鱼，山药，熟地黄，麦冬，地黄，丹参，郁金，麦芽，泽泻，甘草。

功能主治:滋阴清热，生津止渴。用于阴虚燥热所致的消渴。(15)抗饥消渴片

主要成分:红参，麦冬，五味子，熟地黄，地黄，玉竹，枸杞子，黄连，黄柏。

功能主治:养阴益气，润燥生津，抗饥止渴。用于非胰岛素依赖型糖尿病。

(16)渴乐宁胶囊

主要成分;黄昆，黄精(酒炎)，地黄，太子参，天花粉。功能主治;益气、养阴、生津、用于气阴两虚消渴痛、症尾口淘多饮，五心烦热，无力多汗、心慌气短等。

(17)六味地黄丸

主要成分;熟地黄、山菜英(制)、牡丹皮，山药，获芩，洋泻。功能主治:涨阴补肾、用于肾阴亏损、头晕耳鸣，腰膝酸软，骨蒸潮热，盗汗遗精，口干口渴。

(18)麦黄降糖丸

主要成分;麦冬，黄茂，地黄，党参，天花粉，五味子，女贞子，牡丹皮，白茅根。

功能主治:益气养阴，生津除烦，用于糖尿病气阴两虚证(19)麦味地黄口服液(合剂)

主要成分:熟地黄，山荣萸(制)、山药、茯苓，牡丹皮、泽麦冬，五味子。

功能主治:滋阴养肺。用于肺肾阴亏，潮热盗汗，咽干，眩晕耳鸣，腰膝酸软。

(20)七味消渴胶囊

主要成分:黄茂，蚕蛾，黄精(酒炙)，枸杞子，葛根，天花粉，大黄(酒炙)。

功能主治:滋阴壮阳，益气活血。用于消渴病阴阳两虚兼气虚血瘀证)

(21)黄蛭降糖胶囊

主要成分:黄匹，地黄，黄精，水蛭。

功能主治:益气养阴，活血化瘀。用于气阴两虚、血瘀引起的口渴多饮，多尿易饥，体瘦乏力，自汗盗汗，面色晦暗，肢体麻木2型糖尿病。

(22)清胃消渴胶囊

主要成分:石膏，玄参，地黄，麦冬，石斛，知母，天花粉，枸杞子，山药，玉竹，乌梅，黄连。

功能主治:清胃泻火,养阴润燥。用于多食善饥,形体逐渐消瘦，兼有口渴多尿、大便干燥、脉滑数无力。

(23)人参糖肽注射液

主要成分:人参糖肽

功能主治:补气，生津，止渴，用于消渴病，气阴两虚型。症见气短懒言，倦怠乏力，自汗盗汗，口渴喜饮，五心烦热。

(24)人知降糖胶囊

主要成分:知母，人参，黄柏，天花粉，生地黄，玄参，麦冬,黄茂，地骨皮，北沙参，石斛，玉竹，五味子，女贞子，枸杞子，山药，鸡内金，葛根。

功能主治:益气养阴，清热生津。用于2型糖尿病气阴两虚兼烦热伤津证的辅助治疗，缓解以下症状:倦怠乏力，气短懒言，口干口渴，五心烦热，自汗盗汗，多食易饥，便秘赤，心悸失眠，腰酸不适等。

(25)沙梅消渴胶囊

主要成分:肾茶，牛葬子，沙参，乌梅，白芍，知母，僵蚕。功能主治:养阴润燥，生津止渴。用于阴虚内热所致的消渴。

(26)参花消渴茶

主要成分:人参，黄茂，葛根，知母，天花粉，地骨皮，玉竹,绿茶，芦根，红花，菟丝子，石膏，桔梗等13味。

功能主治:滋阴补肾，益气生津。适用于2型糖尿病气阴两虚,，肾气不足证，可改善口渴喜饮，多食易饥，倦怠乏力，腰膝酸软，烦热失眠等症状。

(27)参黄降颗粒

主要成分:人参(茎叶)皂昔，五味子,山药,地黄,麦冬,黄茂,覆盆子，茯苓，天花粉，泽泻，枸杞子。

功能主治:益气养阴,滋脾补肾。主治消渴症,用于2型糖尿病。

(28)参黄山药膏

主要成分:广山药，人参、天花粉、黄柏，珍珠层粉，黄茂，芒果叶，番石榴叶，阿魏，乳香，没药，人工麝香等17味。

功能主治:益气养阴，生津止渴。用于消渴病气阴两虚证。)(29)参消渴颗粒

主要成分;人参、黄茂，白术，山药，玉竹，五味子，熟地黄。麦冬，牛膝，茯苓，泽泻，牛莠子，僵蚕等13味。

功能主治;益气养阴。用于消渴症的口渴、多饮、多尿、精神不振，头昏。

(30)生津消渴胶囊

主要成分:天花粉，地黄。知母、麦冬，北沙参、黄苓，五味子,石膏。

功能主治;清热润肺，生津止渴。用于消渴病引起的口渴多饮，口干舌燥等。

(31)十味玉泉胶囊

主要成分:地黄，茯苓，甘草，葛根，黄茂、麦冬，人参、天花粉，乌梅，五味子。

功能主治:益气养阴，清热生津。用于气阴两虚之消渴病。症见气短乏力，口渴喜饮，易饥烦热。可作为2型糖尿病的辅助治疗。

(32)糖乐胶囊

主要成分:天花粉，山药，地黄，红参须，黄茂，枸杞子，茯苓,知母，泽泻，丹皮，山茱萸，麦芽。

功能主治:滋阴补肾，益气润肺，生津消渴。[用于糖尿病引起的多食、多饮、多尿，神疲乏力。

8、强化降糖治疗

强化降糖治疗是当今世界范围内最主要的糖尿病治疗理论。所谓强化降糖治疗，是指应用药物、胰岛素或把药物与胰岛素联合应用，把糖化血红蛋白(HbAlc)控制在7%或6.5%以下。经过长期和广泛的应用发现，虽然短期内强化降糖治疗能达到控制血糖的目的，但长期观察，结果并不理想。

世界著名的糖尿病研究机构，英国前瞻性糖尿病研究所(UnitedKingdomprospectivediabetesstudy,UKPDS)对新确诊的糖尿病人进行10年强化降糖试验，结果表明，微血管并发症减少25%,并且糖化血红蛋白(HbAle)水平与微血管疾病的发病率呈线性相关,糖化血红蛋白数值越低，微血管疾病的发病率越低，但心脑血管等大动脉血管疾病的发病率、死亡率没有明显改变。

美国糖尿病学会(AmericanDiabetesAssociation,ADA)对例2型糖尿病患者进行强化和超强化降糖试验，预计试验期5年。第一组糖化血红蛋白(HbAle)以6%以下为目标，第二组糖化血红蛋白(Hbale)以7%~7.9%为目标，试验第1年，第一组糖化血红蛋白(Hbalc)由8.1%降至6.4%,第二组糖化血红蛋白(HbAlc)降至7.5%,试验进行至3.5年时，第一组死亡率明显比第二组高，美国糖尿病学会提前终止了该项试验。

美国强化降糖与微血管、大血管并发症关系研究机构(actionindiabetesandvasculardisease,ADVANCE),对名患者观察8年显示，强化降糖组设定糖化血红蛋白(HbAlc)目标值小于6.5%,普通降糖组设定目标值为7%。结果发现，虽然微血管并发症在强化降糖组明显降低，心脑血管病因的死亡以及大血管的并发症在强化降糖组与普通降糖组之间没有明显差异。此项研究与英国前瞻性糖尿病研究所的结论完全一致。

美国退伍军人糖尿病研究机构(veteransaffairs

diabetestrial,VADT)是美国权威的糖尿病研究机构，该机构对平均病史11.5年的例2型糖尿病患者进行强化降糖研究，试验过程持续5.25年,强化降糖组(HbAlc的目标值小于6.0%,而普通降糖组(HbAlc)的目标值是8%~9%,结果心脑血管事件的发生率在两组之间没有明显差异。

科学试验和临床治疗现状均表明,强化降糖治疗只能减少微血管疾病，对于大动脉血管病变没有明显效果，不能降低心脑血管疾病的发病率和死亡率。

发生这一现象的根本原因，是胰岛细胞持续地死亡，降糖药物治疗，多数患者在短期内表现为良好的控制效果，但是，随病程延长，存活的胰岛细胞减少，药物降糖的效果下降，最终导致血糖失去控制，并发症全面爆发。

这是一个极其残酷的现实，无论医生还是患者，对这样的结果都非常失望，但是，没有办法改变。